近日，国际顶级期刊The Journal of Clinical Investigation在线发表南华大学附属妇幼保健院作为核心单位完成的重要研究成果。附属妇幼保健院、国家卫健委出生缺陷研究与预防重点实验室副研究员毛翛牵头联合上海交通大学、同济大学、美国犹他大学等全球27家机构，首次揭示剪接体基因SNW1突变导致小头畸形的分子机制。为SNW1相关疾病的临床诊断与遗传咨询提供了科学依据，更深化了对剪接体调控神经发育的理解，为未来开发靶向治疗策略奠定了理论基础。

研究团队通过国内外合作，检出9个以严重小头畸形为突出表现的神经系统发育障碍性疾病患者携带SNW1新发突变，这些突变通过破坏SNW1蛋白与PPIL1/PRPF8等剪接体核心成分的相互作用，进而影响剪接体的动态组装与催化活性。为了进一步阐明相关致病机制，研究团队构建了果蝇模型，敲除SNW1同源基因导致神经干细胞增殖减少80%、脑体积显著缩小；在人脑类器官模型中，利用SNW1杂合敲除iPSCs培育的类器官，重现神经元前体细胞增殖区面积缩减40%、凋亡率倍增的疾病表型。结合SNW1在人类胚胎及小鼠胎儿脑中的时空特异性表达，提示SNW1在神经发生早期阶段通过双重机制维持神经干细胞池的平衡，而不是在成熟神经元中。进一步的转录组学分析发现，在SNW1杂合敲除的45天脑类器官中发生的差异性剪接事件中，外显子跳跃事件（Skipped exon, SE）占主导地位。分析发现，这些事件显著富集于长转录本和多异构体基因，并导致下游关键神经发育基因的异常剪接，如CENPE、MEF2C、NRXN2等。这些剪接缺陷通过RT-qPCR得到验证，且与基因表达失调显著相关。研究推测，SNW1敲除导致的剪接紊乱可能导致剪接同工型之间比例的改变，尤其富集于长转录本和多异构体基因，这与大脑发育中长基因和多可变剪接不谋而合，将剪接保真性与神经发育通过SNW1直接关联。

通讯作者毛翛副研究员表示：“本研究体现了我院作为国家出生缺陷防控核心基地的科研能力，彰显了多中心、跨学科合作攻关的突破性力量，也充分体现了南华大学与附属妇幼保健院校院合作的优势，希望在未来持续推动科研与临床融合，为提升出生人口素质贡献湖湘智慧。”

上海交通大学Bio-X研究院吉雷博士、同济大学研究生严瑾和美国犹他大学Nicole A.Losurdo博士为本文的共同第一作者。毛翛、上海交通大学Bio-X研究院贺光研究员、同济大学边杉教授为共同通讯作者。本研究依托南华大学附属妇幼保健院/湖南省妇幼保健院国家卫生健康委出生缺陷研究与预防重点实验室完成，并获国家科技部重点研发计划（2024YFC2707002）及湖南省出生缺陷协同防治重大项目（2019SK1010）等支持。

论文链接：https://doi.org/10.1172/JCI186119